Cette saison, The CW a décidé de revenir le dimanche soir. C’est ainsi que Supergirl déménage pour s’installer dans une nouvelle case horaire dès ce week-end, servant pour l’occasion de lead-in au reboot de la série Charmed.
Dans le season premiere, on retrouvera donc Kara (Melissa Benoist) qui doit intervenir quand des membres du groupe anti-alien Cadmus refont surface et essaie d’assassiner des supporters de la cause alien. De son côté, James (Mehcad Brooks) doit faire face aux conséquences de ses actions sous le costume de Guardian. À noter qu’il a été annoncé que la série se concentrera sur la carrière journalistique de Kara.
Cette saison 4 de Supergirl sera marquée par quelques changements dans son casting, puisque Jeremy Jordan qui joue Wynn depuis le pilote ne sera plus régulier. Par contre, Jesse Rath qui était récurrent en saison 3 dans le rôle de Querl « Brainy » Dox/Brainiac 5 obtient pour sa part une promotion et passe ainsi régulier. S’ajoutent également à la distribution Nicole Maines et April Parker Jones qui incarnent Nia Nal/Dreamer et le Colonel Lauren Haley.
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Le reste du casting rassemble naturellement Chyler Leigh, David Harewood, Katie McGrath, mais aussi Sam Witwer qui incarnera Ben Lockwood/Agent Liberty. Enfin, Bruce Boxleitner apparaitra dans le rôle du Vice President Baker, remplaçant Brent Spiner qui avait été annoncé à l’origine.
